科研快讯丨在脾脏内再生功能性甲状腺

甲状腺癌的发病率在全球范围内迅速增加。据报道，每年全球有50万例新发病例。甲状腺全切手术是该类患者的主要的治疗手段。与之俱来的，全切手术后患者需要终身口服左甲状腺素钠（L-T₄）。然而，这种方法只能维持基本的血清激素水平，不能有效恢复三碘甲腺原氨酸（T₃）水平和重要的生理调节功能，导致各种疾病和并发症。临床数据表明，缺乏T₃会增加高血压、心脏功能障碍和其他代谢或精神健康状况的风险(1)。甲状腺组织移植是甲状腺切除术后恢复甲状腺功能的可行方法，可以避免口服甲状腺激素疗法的相关缺陷，有望在临床上用于纠正激素缺乏。

目前现有研究已经在动物中进行了多次甲状腺自体移植实验(2)，但由于移植物的尺寸和移植部位因人而异，再生的效率与移植的组织/细胞的状态、移植部位和方式均有关，一直缺乏可用于临床上甲状腺自体移植的标准操作流程。尽管临床研究也在积极寻找实用的移植方法，但这些再生策略并没有取得令人满意的结果(3)。因此寻找合适的甲状腺移植策略，探索移植后组织再生的过程，验证再生甲状腺组织的激素分泌水平和生理调节功能，可以为临床甲状腺移植提供一种有前景的方案。

围绕上述问题，近日，无锡市南京大学锡山应用生物技术研究所、医药生物技术国家重点实验室（生命科学学院）董磊教授和张峻峰教授团队以“Regeneration of Thyroid Glands in the Spleen Restores Homeostasis in Thyroidectomy Mice”为题，在Advanced Science上在线发表最新的甲状腺移植研究结果。该研究提出了一种在脾脏中生长甲状腺的新方法，利用该器官的独有特性，包括疏松的结构和丰富的血管以及生长因子，在脾脏中再生了具有完整功能和结构的甲状腺组织。并且在甲状腺全切的小鼠中，再生的甲状腺能够有效调控甲状腺激素水平，精确并适量地释放激素，恢复生理内源性响应机制（图1）。

图1. 脾脏内甲状腺再生过程（图源：Tian XJ. et al., Advanced Science, 2023）

首先作者探究了在脾脏内移植甲状腺的方法（图1）和移植后的生长情况。结果显示脾脏内甲状腺能够维持完整的滤泡结构，在脾脏内存活至少16周以上，并且再生的甲状腺组织表现出与年轻小鼠状态相似的活跃功能。由于甲状腺滤泡是维持其生理功能的关键典型结构，是甲状腺反馈控制系统的基本构成单位，可保证组织激素合成和储存的核心功能(4)。甲状腺功能发挥高度依赖于血供，其中血管滤泡单元（AFU），由覆盖滤泡的篮状毛细血管网络和甲状腺滤泡构成，对此起着至关重要的作用。因此，该研究细致监测了甲状腺植入后的血管恢复情况。结果显示，再生的甲状腺经历了血管系统重建后，会形成高度类似于AFU的结构（图2），证实移植的甲状腺组织在脾脏内有效地重建了其循环系统，由此保证植入物高效的发挥功能。此外，研究中观察到甲状腺滤泡结构内有明显的增殖信号，结果表明脾脏中细胞因子的刺激是诱发甲状腺组织在此表现出独特的异位增殖能力的关键。上述结果证实了脾脏内甲状腺异位再生的可行性和优越性。

图2：脾脏内甲状腺组织移植方案（A），脾脏内甲状腺移植后0到30天内AFU结构的恢复（B,C），移植后脾脏内甲状腺组织具有完整的滤泡形态（D）。（图源：Tian XJ. et al., Advanced Science, 2023）

该研究中的再生甲状腺组织中功能性结构完整，高效表达功能所需的关键基因和蛋白，体内和体外均具有分泌激素的能力（图3）。在甲状腺双侧切除的小鼠模型中，再生甲状腺组织可明显缓解甲状腺功能减退症状以及所导致的副作用。相较于口服药物，再生腺体表现出更为优越的维持正常血液激素水平和响应生理调节信号的能力，有助于更好地恢复小鼠生理稳态。

图3：脾脏内甲状腺功能相关的蛋白表达完整（A），再生甲状腺在体外可以响应刺激而分泌激素（B），再生甲状腺恢复甲减小鼠的激素水平（C），并能响应促甲状腺激素释放激素TRH的刺激（D）。（图源：Tian XJ. et al., Advanced Science, 2023）

综上所述，该研究提出了一种全新的甲状腺再生策略。研究结果显示，脾脏内的甲状腺在组织和生理水平上都能够有效恢复甲状腺的自然结构和功能。这种方法可以更全面地恢复受甲状腺功能减退影响的生理功能，与传统的口服药物替代疗法相比表现出明显的优势。对于接受甲状腺切除术的患者来说，这种方法提供了一种强大且前景广阔的恢复甲状腺内分泌调节的方法。

文章链接：DOI：10.1002/advs.202305913

参考文献

1. D.A. Hughes et al., Liothyronine for hypothyroidism: a candidate for disinvestment or in need of further research? A value of information analysis. BMJ Open 11, e051702 (2021).

2. M. Karaman et al., Functional capacity of the thyroid autograft and heterograft: An experimental study. Head Neck 34, 702-8 (2012).

3. S. Monib, H. Habashy, and M. Ibrahim, Thyroid autotransplantation after total thyroidectomy in multi-nodular goiter-a case series analysis. Indian Journal of Surgery 83, 1451-1456 (2021).

4. A.C. Bianco et al., American Thyroid Association Guide to Investigating Thyroid Hormone Economy and Action in Rodent and Cell Models. Thyroid 24, 88-168 (2014).

团队简介

张峻峰教授，中国海洋大学校长，无锡市南京大学锡山应用生物技术研究所首席科学家，南京大学生命科学学院、医药生物技术全国重点实验室教授，获得国家杰出青年科学基金，教育部长江学者特聘教授，教育部新世纪优秀人才，江苏省“333人才”第二层次培养对象科技领军人才。曾担任医药生物技术国家重点实验室副主任，连续5年入选Elsevier中国高被引学者。主持国家自然科学基金重点项目、科技部973、863、新药创制重大专项等多项科研项目和课题。长期从事高效药物递送系统研究，聚焦基于炎症及相关疾病特别是癌症发病机制的靶向治疗新策略，以病理生理学现象为导向，发展了一系列纳米生物材料递药系统，在肿瘤、炎症性肠病及肝肾纤维化等重大疾病治疗方面取得了显著进展和一系列的原创研究成果。在药物递送与肿瘤治疗领域的国际权威期刊上发表高质量论文180余篇，所发表论文累计他引11000余次；中国发明专利授权10项，欧专局发明专利1项，日本发明专利1项；作为主要完成人获得国家自然科学二等奖1项，教育部科学技术奖自然科学一等奖2项；研究成果中1项医用生物材料实现转化应用，2项药物材料进入临床前研究阶段。

董磊教授，无锡市南京大学锡山应用生物技术研究所所长、南京大学生命科学学院副院长，博士生导师，教育部长江学者特聘教授。目前的研究重点是组织与器官的再生，肿瘤的生物治疗，生物材料，药物递送，微生物生长控制等。近5年，先后发表科研论文95篇，其中一作和通讯 (含共同)61篇；近5年共发表论文37篇，其中一作和通讯 (含共同) 27篇。主要工作发表在Gut，Science Advances，Nature Communications，Cell Reports，eLife等国际权威期刊，发表论文累计他引3502次；获批国家发明专利8项；2项技术成果转化应用；承担重点项目等国家自然科学基金7项，科技部重大新药创制子课题1项；获得教育部新世纪优秀人才、江苏省杰出青年基金、江苏省“六大高峰人才”等人才项目支持。

作者介绍

无锡市南京大学锡山应用生物技术研究所联合培养研究生田雪娇为该论文的第一作者。该工作受到国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等的资助。